La Zeldox a une forte affinité pour les récepteurs de la dopamine de type 2 (D2) et une affinité significativement plus grande pour les récepteurs de la sérotonine de type 2A (5HT2A). Selon la tomographie par émission de positrons (TEP), après 12 h après une dose unique de 40 mg, on observe un blocage de plus de 80% des récepteurs de la sérotonine de type 2A et de plus de 50% des récepteurs de la dopamine de type D2. La ziprazidone interagit également avec les récepteurs 5ht2c, 5ht1d et 5ht1a de la sérotonine, son affinité pour ces récepteurs étant la même ou supérieure à celle des récepteurs D2 de la dopamine. Zeldox a une affinité modérée pour les systèmes neuronaux de transport de la sérotonine ou de la noradrénaline, a également une affinité modérée pour les récepteurs de l’histamine h1 et α1-adrénorécepteurs. La Ziprasidone présentait une faible affinité pour les récepteurs M1-cholinorécepteurs muscariniques.
La Zeldox e présente des propriétés antagonistes contre les récepteurs de la sérotonine 2A(5HT2A) et de la dopamine 2(D2). Cela suggère que l’activité antipsychotique du médicament est en partie médiée par une combinaison de ces effets antagonistes. La ziprazidone est également un puissant antagoniste des récepteurs 5ht2c et 5ht1d, un puissant agoniste des récepteurs 5ht1a et un inhibiteur de la capture neuronale inverse de la norépinéphrine et de la sérotonine.
Études cliniques
Schizophrénie. Au cours d’une étude de 52 semaines, la ziprazidone a démontré son efficacité à maintenir l’amélioration clinique au cours du traitement chez les patients qui ont démontré une réponse au traitement au début du traitement. Il n’y a pas de relation claire entre la dose et la gravité de la réponse dans différents groupes d’utilisation de la ziprazidone. Cette étude a impliqué des patients présentant des symptômes positifs et négatifs. L’efficacité de la Ziprasidone a été démontrée dans les deux variantes.
L’incidence de l’augmentation du poids corporel, qui a été rapportée comme une réaction indésirable dans les études à court terme (durée 4-6 semaines) du traitement de la schizophrénie, était faible et ne différait pas dans les groupes d’utilisation de la ziprazidone et du placebo (dans chacun des groupes, la fréquence était de 0,4%). Dans un essai contrôlé par placebo d’une durée d’un an, la réduction médiane du poids corporel était de 1 à 3 kg chez les patients prenant de la Ziprasidone et de 3 kg chez les patients recevant un placebo.
Au cours d’une étude comparative à double insu sur le traitement de la schizophrénie, des indicateurs métaboliques tels que le poids corporel, le taux d’insuline à jeun, le taux total de HC et de TG et l’indice de résistance à l’insuline ont été déterminés. Chez les patients traités par la Ziprasidone, il n’y a pas d’écarts significatifs par rapport au niveau initial pour l’un de ces paramètres métaboliques.
Résultats d’une grande étude de sécurité post-commercialisation. Une étude post-inscription randomisée portant sur 18 239 patients schizophrènes, comprenant une période de suivi d’un an, a été réalisée pour établir un lien entre l’exposition à la Zeldox sur la durée de l’intervalle Q–Tc et un risque accru de décès non suicidaire. Cette étude a été réalisée dans le cadre de la pratique clinique habituelle; les résultats de l’étude ont démontré qu’il n’y avait pas de différence dans le taux de mortalité non suicidaire entre les groupes de traitement à la Ziprasidone et à l’olanzapine (critère d’évaluation primaire). Cette étude a également démontré l’absence de différences entre les groupes selon les critères secondaires (létalité totale, létalité suicidaire et létalité soudaine). Dans le même temps, dans le groupe de traitement avec la Ziprasidone, un nombre légèrement plus élevé de décès dus à des troubles cardiovasculaires a été enregistré. Également dans le groupe de traitement avec la Ziprasidone, une incidence statistiquement significative d’hospitalisation pour toutes les raisons a été observée, principalement en raison de l’augmentation de la fréquence d’hospitalisation pour des raisons psychiatriques.
Manie bipolaire. L’efficacité de la Zeldox chez les patients adultes atteints de manie a été établie dans deux études à double insu contrôlées par placebo de 3 semaines comparant la Zeldox et le placebo et dans une étude à double insu de 12 semaines comparant la Zeldox à l’halopéridol et au placebo. Environ 850 patients répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire de type I présentant des épisodes maniaques aigus ou mixtes et la présence ou l’absence de manifestations psychotiques ont participé à ces études. Dans ces études, des manifestations psychotiques au départ ont été notées dans 49,7; 34,7 ou 34,9% des cas. L’efficacité du médicament a été évaluée en utilisant l’échelle d’évaluation de la manie (Mania Rating Scale; MRS). L’échelle d’évaluation clinique globale de gravité (Clinical global Impression-Severity; CGI-s) dans ces études a été utilisée comme variable d’efficacité secondaire primaire ou primaire combinée. Le traitement à la Ziprasidone (40-80 mg 2 fois par jour, dose quotidienne moyenne de 120 mg) a entraîné une amélioration statistiquement significative (par rapport au placebo) des indices MRS et CGI-s lors de l’évaluation de la visite finale (3 semaines). Au cours d’une étude de 12 semaines, le traitement à l’halopéridol (dose quotidienne moyenne de 16 mg) https://generiquefr24.com/ a entraîné une réduction significativement plus importante des indices MRS par rapport à celui du traitement à la Ziprasidone (dose quotidienne moyenne de 121 mg). Il a été démontré que l’efficacité de la ziprazidone et de l’halopéridol était comparable dans la proportion de patients dont la réponse au traitement était maintenue entre la 3e et la 12e semaine de traitement.
L’efficacité de la ziprazidone dans le traitement du trouble bipolaire de type I chez les enfants âgés de 10 à 17 ans a été évaluée dans un essai contrôlé par placebo de 4 semaines (n=237) impliquant des patients hospitalisés ou ambulatoires répondant aux critères DSM-IV pour les épisodes maniaques ou mixtes de trouble bipolaire de type I avec ou sans manifestations psychotiques, Au cours de cette étude à double insu contrôlée par placebo, le cours du traitement avec des doses interchangeables de Ziprasidone par voie orale (80-160 mg/jour en 2 doses de 40-80 mg 2 fois par jour pour les patients pesant ≥45 kg et 40-80 mg/jour en 2 doses de 20-40 mg 2 fois par jour pour les Au jour 1, une dose unique de 20 mg de Ziprasidone a été utilisée, puis la dose a été augmentée pendant 1-2 semaines, en la divisant en 2 doses et en se concentrant sur la plage de 120-160 mg/jour (pour les patients pesant ≥45 kg) ou 60-80 mg/jour (pour les patients pesant <45 mg). Un schéma posologique asymétrique a été autorisé: les doses du matin étaient inférieures de 20 ou 40 mg aux doses du soir. La Ziprasidone était plus efficace que le placebo pour le taux de variation de l’indice global Y-MRS du point de départ à la semaine 4. Au cours de cette étude clinique, les doses quotidiennes moyennes étaient de 119 mg pour les patients pesant ≥45 kg et de 69 mg pour les patients pesant <45 kg.
L’innocuité de la ziprazidone a été évaluée chez 267 enfants âgés de 10 à 17 ans ayant participé à des études cliniques sur la manie bipolaire avec utilisation répétée du médicament. Au total, 82 enfants atteints de trouble bipolaire de type I ont reçu de la Ziprasidone par voie orale pendant au moins 180 jours.
Dans une étude de 4 semaines portant sur des enfants âgés de 10 à 17 ans atteints de manie bipolaire, aucune différence n’a été observée entre les patients des groupes de traitement à la Ziprasidone et le placebo en termes de variation moyenne par rapport au niveau initial d’indicateurs tels que le poids corporel, la glycémie à jeun, le taux total de
Aucune étude clinique à double insu à long terme sur l’efficacité et la tolérabilité de la Zeldox chez les enfants n’a été menée.
Des études cliniques à long terme sur l’efficacité de l’utilisation de la ziprazidone pour la prévention des rechutes de la symptomatologie de la manie/dépression n’ont pas été menées.
Pharmacocinétique. Aspiration. La Ziprasidone Cmax dans le plasma sanguin est généralement obtenue par 6-8 h après l’ingestion de doses répétées de Ziprasidone avec de la nourriture. La biodisponibilité absolue d’une dose unique de 20 mg après un repas est de 60%. La biodisponibilité de la Ziprasidone dans / m application est 100%. Cmax du médicament dans le plasma sanguin est généralement atteint par 30-60 min après / m application d’une dose unique. Des études de pharmacocinétique ont montré qu’en présence de nourriture, la biodisponibilité de la Ziprasidone peut même augmenter jusqu’à 100%. Ainsi, il est recommandé de prendre le médicament en même temps que la nourriture.
Distribution. Le volume de distribution est d’environ 1,1 l / kg. la Ziprasidone se lie aux protéines plasmatiques de plus de 99%.
Biotransformation et excrétion. T½ de Ziprasidone après administration orale est de 6,6 H. l’état d’Équilibre est atteint dans les jours 1-3 à partir du début du traitement. La clairance moyenne de la ziprazidone dans / dans l’application est de 5 ml / min / kg Environ 20% de la dose est excrétée dans l’urine, et environ 66% du médicament — avec des fèces.
La pharmacocinétique de la Ziprasidone a un caractère linéaire dans la gamme de doses de 40-80 mg 2 fois par jour après les repas.
Après administration orale, la Ziprasidone est largement métabolisée. Le médicament inchangé est excrété en très petites quantités dans l’urine (<1%) et les fèces (<4%). L’excrétion est effectuée principalement par les trois membres présumés de voies métaboliques, sous cette forme, les 4 principaux métabolite circulant: de la pipérazine ,et de S-méthyl. La Zeldox inchangée représente environ 44% du nombre total de dérivés du médicament dans le plasma sanguin.
SIDE-EFFECT
au cours des études cliniques, la Ziprasidone a été utilisée par voie orale chez environ 6 500 adultes (voir propriétés PHARMACOLOGIQUES). Les effets indésirables les plus courants au cours des études cliniques sur la schizophrénie étaient la sédation et l’acathisie. Les effets indésirables les plus courants dans les études cliniques sur la manie bipolaire étaient la sédation, l’acathisie, les troubles extrapyramidaux et les vertiges.
Voici les effets indésirables https://generiquefr24.com/ (avec une fréquence supérieure à l’incidence dans les groupes placebo) identifiés dans les études combinées à court terme (4-6 semaines) de la schizophrénie avec l’utilisation de doses fixes et dans les études à court terme (3 semaines) de la manie bipolaire avec l’utilisation de doses variables. Les réactions supplémentaires signalées après la mise sur le marché du médicament, incluses dans la catégorie de fréquence «Inconnue», sont en italique.
Les effets indésirables sont donnés par classe et fréquence: très souvent (≥1/10), souvent (de ≥1/100 à <1/10), rarement (de ≥1/1000 à <1/100), rarement (de ≥1/10 000 à <1/1000), très rarement (<1/10 000), inconnu (impossible à établir sur la base des informations disponibles).
Les effets indésirables énumérés ci-dessous peuvent également être associés à des maladies sous-jacentes et/ou à l’utilisation de médicaments concomitants.
Infections et infestations: rarement-rhinite.
Troubles du métabolisme et de la digestion: rarement — augmentation de l’appétit; rarement — hypocalcémie.
Du côté de la psyché: souvent-anxiété; rarement-excitation, sensation d’anxiété, sensation de compression dans la gorge, cauchemars; rarement — attaques de panique, symptômes de dépression, bradyfrenia, dépression des émotions, anorgasmie; inconnu — insomnie, manie/hypomanie.
De la part du système nerveux central: souvent — la dystonie, l’akathisie, troubles extrapyramidaux, parkinsonisme compris la rigidité de type de la roue dentée des tremblements, des étourdissements, la sédation, somnolence, maux de tête; rarement — généralisées tonico-cloniques des convulsions, la dyskinésie tardive, dyskinésie, de la salivation, une ataxie, une dysarthrie, des spasmes de vue, troubles de la concentration, somnolence pathologique, hypoesthésie, paresthésie, léthargie; rarement — torticolis, parésie, syndrome des jambes sans repos; inconnu-syndrome neuroleptique malin, syndrome sérotoninergique (voir INTERACTIONS), parésie des muscles mimiques.
Du système sanguin et du système lymphatique: rarement — lymphopénie, nombre accru d’éosinophiles.
Du côté du cœur: rarement – augmentation du rythme cardiaque, tachycardie; rarement-allongement de l’intervalle Q–t ajusté sur l’ECG; inconnu — tachycardie ventriculaire de type torsade de pointes (voir INSTRUCTIONS SPÉCIALES).
De l’organe de la vision: souvent-vision floue; rarement-photophobie; rarement-amblyopie, déficience visuelle, démangeaisons oculaires, yeux secs.
De l’organe de l’ouïe et de l’équilibre: rarement — Vertigo, acouphènes; rarement — douleur à l’oreille.
A partir des vaisseaux sanguins: rarement-crise hypertensive, AG, hypotension orthostatique, hypotension artérielle; rarement-systolique AG, diastolique AG, la PRESSION artérielle instable; inconnu-syncope, thromboembolie veineuse.
Du système respiratoire, des organes de la poitrine et du médiastin: rarement — essoufflement, mal de gorge; rarement — hoquet.
Du système digestif: souvent-nausées, vomissements, constipation, dyspepsie, bouche sèche, sécrétion excessive de salive: rarement — diarrhée, dysphagie, gastrite, inconfort du tube digestif, gonflement de la langue, épaississement de la langue, flatulence; rarement — reflux gastro-œsophagien, selles molles.
De la peau et du tissu sous — cutané: rarement — urticaire, éruption cutanée, éruption maculopapuleuse, acné; rarement — psoriasis, dermatite allergique, alopécie, gonflement du visage, érythème, éruptions papuleuses, irritation de la peau; inconnu-hypersensibilité, œdème de Quincke, réaction au médicament, accompagnée d’éosinophilie et de manifestations systémiques (DRESS).
Du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: souvent — rigidité musculo-squelettique; rarement — inconfort du système musculo-squelettique, crampes musculaires, douleur dans les membres, raideur articulaire; rarement — trisme.
Du côté des reins et du système urinaire: rarement — incontinence urinaire, dysurie; inconnu — énurésie.
Du système reproducteur et des glandes mammaires: rarement — dysfonction érectile, augmentation de l’érection, galactorrhée, gynécomastie; inconnu — priapisme.
Troubles de l’immunité: inconnu — réactions anaphylactiques.
Du foie et des voies biliaires: rarement — augmentation des enzymes hépatiques; rarement — écarts par rapport à la norme des résultats des tests fonctionnels du foie.
Violations de la nature générale et de la réaction au site d’administration du médicament: souvent — asthénie, fatigue accrue; rarement — inconfort dans la poitrine, violation de la démarche, douleur, sensation de soif; rarement — pyrexia, sensation de chaleur.
Tests de laboratoire: rarement — augmentation du taux de LDH dans le sang.
Grossesse, conditions post-partum et périnatales: inconnu-syndrome de sevrage du médicament chez le nouveau-né (voir Application pendant la grossesse et l’allaitement).
Dans les études à court et à long terme sur la schizophrénie avec l’utilisation de Ziprasidone, des épisodes de convulsions tonico – cloniques et d’hypotension artérielle ont rarement été observés chez moins de 1% des patients traités par Ziprasidone.
La Ziprasidone provoque une augmentation de la durée de l’intervalle Q–t de gravité légère ou modérée en fonction de la dose (voir propriétés PHARMACOLOGIQUES). Au cours des études cliniques sur la schizophrénie, un allongement de l’intervalle Q–t de 30 à 60 MS a été observé de 12,3% (976 sur 7941) dans le groupe de traitement par Ziprasidone et de 7,5% (73 sur 975) dans le groupe placebo. Un allongement de l’intervalle de >60 MS a été détecté dans le groupe de traitement par Ziprasidone à 1,6% (128 sur 7941) ECG et à 1,2% (12 sur 975) ECG dans le groupe placebo. Une augmentation de la durée de l’intervalle Q-Tc à des valeurs supérieures à 500 MS a été observée chez 3 des 3266 (0,1%) patients prenant de la Ziprasidone et chez 1 des 538 (0,2%) patients du groupe placebo. Les résultats des études cliniques sur la manie bipolaire ont montré des résultats comparables.
Au cours du traitement d’entretien à long terme dans les études cliniques sur la schizophrénie, les patients prenant de la Ziprasidone ont parfois révélé une augmentation du taux de prolactine, mais dans la plupart des cas, cette augmentation s’est normalisée sans arrêt du traitement. En outre, les manifestations cliniques potentielles (par exemple, gynécomastie et élargissement des glandes mammaires) ont rarement été notées.
Enfants atteints de manie bipolaire et de schizophrénie. Dans les études contrôlées par placebo sur le trouble bipolaire (patients âgés de 10 à 17 ans), les effets indésirables les plus fréquents (rapportés avec une fréquence >10%) étaient la sédation, la somnolence, les maux de tête, la fatigue, les nausées et les vertiges. Dans les études de schizophrénie contrôlées par placebo (âge des patients âgés de 13 à 17 ans), les effets indésirables les plus fréquents (rapportés avec une fréquence >10%) étaient la somnolence et les troubles extrapyramidaux. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez cette catégorie de patients étaient généralement similaires à ceux des patients adultes atteints de troubles bipolaires ou de schizophrénie traités par la Ziprasidone.
Dans une étude clinique sur le trouble bipolaire et la schizophrénie impliquant des enfants, l’utilisation de ziprazidone a été associée à un allongement dépendant de la dose de l’intervalle Q–t de gravité légère à modérée, de nature similaire à celle observée dans la population de patients adultes. Dans les études cliniques contrôlées par placebo sur le trouble bipolaire impliquant des enfants, le développement de crises tonico-cloniques et d’hypotension artérielle n’a pas été signalé.
Expérience de la recherche clinique. Étant donné que les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, l’incidence des effets indésirables dans les études cliniques d’un médicament ne peut pas être directement comparée à celle obtenue dans les études cliniques d’un autre médicament et la même fréquence peut être attendue dans la pratique.
Environ 5 700 patients et/ou volontaires en bonne santé ayant reçu 1 dose ou plus de Ziprasidone ont participé à des études cliniques sur la Ziprasidone. Parmi eux, plus de 4 800 patients ont participé à des études sur l’efficacité des doses multiples; leur durée de traitement était d’environ 1 831 patients par an. Les conditions et la durée du traitement à la Ziprasidone comprenaient des études ouvertes et en double aveugle, des études chez des patients hospitalisés et ambulatoires et une utilisation à court et à long terme du médicament. Les informations sur les effets indésirables au cours du traitement ont été obtenues en enregistrant les rapports volontaires d’effets indésirables, ainsi que par des examens physiques, la détermination des indicateurs de base de l’activité vitale, le poids corporel, les indicateurs de laboratoire, l’ECG et les résultats des examens ophtalmologiques. Cette incidence d’effets indésirables reflète la proportion de patients qui ont eu au moins 1 fois cette réaction indésirable induite par le traitement. La réaction a été considérée comme causée par le traitement si elle a été détectée pour la première fois ou s’est détériorée au cours du traitement après l’évaluation de l’état initial.
Effets indésirables observés dans des études à court terme contrôlées par placebo sur l’utilisation de la ziprazidone par voie orale. Les informations ci-dessous s’appuie sur les résultats obtenus durant la période à court terme contrôlés par placebo de la recherche impliquant des patients atteints de schizophrénie (fusion de deux 6 semaines et deux 4 semaines d’études à dose fixe de la drogue) et la manie bipolar (fusion de deux 3 semaines de recherche avec вариабельными doses), qui ont à des doses de 10 à 200 mg/jour.
Les effets indésirables ci-dessous associés à l’utilisation de la Ziprasidone ont été notés le plus souvent (avec une fréquence ≥5%) et n’ont pas été observés avec une fréquence équivalente chez les patients recevant un placebo (la fréquence du groupe de traitement à la Ziprasidone est au moins deux fois supérieure à celle du groupe placebo):
étude sur la schizophrénie: somnolence, infections des voies respiratoires
